آیا بیماری آلزایمر ژنتیکی است؟ (قسمت اول)

آیا بیماری آلزایمر ژنتیکی است؟ (قسمت اول)

 

زوال عقل حالتی است که در طی آن فرد به صورت پیشرونده و غیرقابل بازگشتی دچار اختلال در هوشیاری حافظه، مهارت های اجتماعی، کنترل واکنش های احساسی عاطفی می شود.

زوال عقل از نظر اتیولوژی بسیار هتروژن می باشد و عمدتا به صورت ثانویه در اثر عوامل غیر ژنتیکی همانند بیماری های عروقی و یا عفونت هایی همانند AIDS  و یا تاثر عوامل ژنتیکی روی می دهد. بیماری آلزایمر AD  شایع ترین دلیل زوال عقلی در حال حاضر می باشد. که به صورت بیماری زودرس (کمتر از 60 سالگی) و یا بیماری دیررس (بیش از 60 سالگی) بروز می کند. یافته های کلاسیک نوروپاتولوژیک که در طی بررسی های پس از مرگ افراد مبتلا انجام  می شود شامل تجمع آمیلوئیدها در گروه های نوروفیبرویلار و نورون ها و همچنین پلاک های پیری می باشد. در افراد مبتلا به سندرم داون نیز خطر بسیار افزایش یافته ای برای ابتلا به زوال عقل وجود دارد و بررسی های کالبد شکافی این بیماران نیز یافته های مشابهی همانند افراد کلاسیک مبتلا به AD  را نشان می دهد.

 

🔸اپیدمولوژی

تعداد مطالعه کمی از بررسی میزان شیوع و بروز AD در دست است و به همین دلیل آمارهای دقیق و قطعی از آن در دسترس نیست. با این وجود ریسک ابتلا به AD  به طور مشخصی با افزایش سن زیاد می شود.

 

 

🔸مطالعه دو قلوها و خانواده های بیمار

تفاوت در سن بروز AD  در دو قلوهای همسان نشان از اهمیت فاکتورهای محیطی در این بیماری دارد، ولی از طرفی دشواری های بسیار زیادی در رابطه با مطالعه ی خانواده های مبتلا به AD وجود دارد. بسیاری از مطالعات بر پایه ی تشخیص بالینی استوار هستند و از طرفی بسیاری از افرادی که تشخیص بالینی AD  دارند در بررسی های کالبد شکافی پس از مرگ مشخص می شود که بیماری دیگری همانند سربروواسکولار آترواسکلروزیس داشته اند. تلاش هایی نیز که معمولا در جهت تایید تشخیص بالینی افرادی که قبلا در گذشته اند نیز معمولا موفقیت آمیز نیست. به طور کلی صرف داشتن اطلاعاتی همانند سن بروز بیماری، نمی توان مطالعات آینده نگری برای تخمین ریسک فرزندان انجام داد. بر این اساس در مطالعات فامیلی تنها مطالعه ریسک مربوط به خواهر یا برادرها تنها راه عملی برای به دست آوردن اطلاعات قابل اطمینان است. البته مطالعات زیادی وجود دارد که در آنها خانواده هایی با الگوی اتوزومی غالب شرح داده شده اند، در این گونه موارد ریسک تکرار برای خویشاوندان درجه ی اول فرد بیمار کمتر از 100% می باشد. ریسک وابسته به سن زمان تشخیص فرد بیمار دارد، و هر چقدر این سن کمتر باشد ریسک تکرار بیماری افزایش می یابد.

 

🔸مطالعات بیوشیمیایی

پلاک های پیری، از رشته‌های پروتئینی بنام اجسام آمیلوئید، و مقداری از پروتئین های دیگر بنام آپولیپوپروتئینE، سینوکلئین و آلفا-آنتی کیموتریپسین، تشکیل شده‌اند. بنظر می‌رسد تشکیل این پلاک ها از عوامل اصلی ایجاد آلزایمر باشد. پروتئین اصلی تشکیل دهنده اجسام آمیلوئیدی، پروتئین آمیلوئید β یا Aβ است. چهار ایزوفرم از این پروتئین که دارای ۳۹تا ۴۳ اسید آمینه می‌باشند در اجسام آمیلوئیدی شناسایی شده است. ایزوفرم‌های A۱–۴۰ (دارای ۴۰ اسید آمینه) و A۱–۴2(43) (دارای ۴۲ یا ۴۳ اسید آمینه) توانایی تشکیل اجسام آمیلوئیدی را دارند. با ساختن cDNA از روی Aβ۱–۴۰ و بررسی کتابخانه‌های ژنومی با آن، ناحیه‌ای در 21q21.۲ شناسایی شد که یک پروتئین بزرگ کد می‌کرد. این پروتئین که پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) نام گرفت دارای ایزوفرم‌هایی به اندازه‌های ۷۷۰، ۷۵۱و ۶۹۵ اسید آمینه است. این پروتئین ها اغلب در سلول های دستگاه عصبی بیان می‌شوند و در اتصال سلول ها بهم، تماس سلول ها و اتصال به ماتریکس خارج سلولی و اسکلت سلولی نقش دارند.

📌 مولکول های APP بوسیله سه نوع آنزیم پروتئولاتیک پردازش می‌شوند.

آنزیم آلفا- سکرتاز مولکول APP را در اسید آمینه ۶۷۸ برش می‌دهد، آنزیم بتا- سکرتاز مولکول APP را در اسید آمینه ۶۷۱ برش می‌دهد و آنزیم گاما-سکرتاز مولکول APP در اسید آمینه ۷۱۱ یا ۷۱۳ برش می‌دهد. قطعه Aβ۱–۴۰ وAβ۱–۴۲ از اثر آنزیم های و سکرتاز ایجاد می‌شوند. در حالت عادی مقدار این قطعات در سلول ها کم است و به سرعت تجزیه می‌شود اما همان‌طور که بعداً خواهیم دید در صورتیکه عواملی این تعادل را برهم زنند و مقدار این قطعات افزایش یابد، اجسام آمیلوئیدی و درنتیجه آلزایمر ایجاد می‌شود. در بیماران مبتلا به سندروم داون (تریزومی ۲۱) نیز علائمی شبیه آلزایمر مشاهده می‌شود که می‌تواند بعلت افزایش مقدار پروتئین Aβ۱–۴2(43)، که ژن آن بر روی کروموزوم ۲۱ قرار دارد، باشد.

 

ادامه مطلب...

اصول ژنتیک پزشکی امری

دسته ها: وبلاگ

دیدگاه خود را بنویسید

دیدگاه پس از تائید مدیریت منتشر می شود.