آیا بیماری آلزایمر ژنتیکی است؟ (قسمت سوم)

آیا بیماری آلزایمر ژنتیکی است؟ (قسمت سوم)

 

ژنتیک بیماری آلزایمر

بیماری آلزایمر یک بیماری پیچیده چندعاملی است. چند عاملی بودن پیچیدگی این بیماری را دو چندان می کند. حدود۱۰ در صد موارد آن بصورت ارثی باتوارث اتوزومال غالب (AD) است. در بیماری آلزایمر ارثی (FAD)، بیماری آلزایمر، بصورت زودرس بین سنین ۶۵–۵۵ بروز می‌کند. از حدود ۹۰ درصد موارد بیماری که بصورت اسپورادیک است، ۲۵ تا ۴۰ درصد آنها با برخی آلل های ژن ها ارتباط دارند. با بررسی ژن APP در اعضاء خانواده‌هایی که افراد آن مبتلا به نوع زود رس آلزایمر می‌شدند، جهش های مختلفی در این ژن یافت شد که در ژن APP افراد سالم وجود نداشت بیشتر این جهش ها، جهش های بدمعنا در اسید آمینه‌های  ۷۱۶ و ۷۱۷ بودند. همچنین دو جهش همزمان در اسید آمینه‌های ۶۷۱ و ۶۷۰ در موارد زیادی مشاهده شد. در اثر جهش در جایگاه‌های ۷۱۶ یا ۷۱۷ فعالیت آنزیم های β و γ- سکرتاز تغییر کرده و میزان تولید Aβ۱–۴2(43) افزایش می‌یابد همچنین جهش های همزمان در جایگاه ۶۷۱و۶۷۰ باعث افزایش فعالیت -β سکرتاز و افزایش میزان Aβ۱–۴2(43) می‌شود.

با انجام آنالیز پیوستگی بر روی اعضاء خانواده‌های مبتلا به نوع زود رس آلزایمر، ناحیه‌ای بر روی کروموزوم14 (14q24.3) در ارتباط با آلزایمر بدست آمد. mRNAهای مختلف حاصل از این ناحیه به کمک RT-PCR بررسی شده و با مقایسه موتاسیون های موجود در mRNA افراد بیمار با افراد سالم، ژن عامل آلزایمر شناسایی شد. این ژن پروتئینی کد می‌کرد که پرسینیلین۱ نام گرفت. این ژن بصورت PSEN1 نمایش داده می‌شود. باهمین روش یک ژن مشابه دیگر، برروی کروموزوم ۱ در ناحیه 1q32-۴۲ شناسایی شد که PSEN2 نام گرفت. پروتئین‌های پرسینیلین۱و۲، حدود ۶۷٪ با هم شباهت دارند و پروتئین های غشایی هستند.

 

 

حدود ۴۰٪ از آلزایمرهای زودرس فامیلی بعلت جهش در این ژن است جهش در این ژن باعث افزایش مقدار Aβ۱–۴2(43) می‌شود (مکانیسم این عمل هنوز مشخص نیست). با استفاده از آنالیز پیوستگی ژن های دیگری نیز در ارتباط با آلزایمر دیر هنگام فامیلی شناسایی شده است. یکی از این جایگاه‌ها، برروی کروموزوم۱۹ در ناحیه 19q13.۲ قرار دارد که در آن ژن APOE، که آپولیپوپروتیئن E را کد می‌کند، قرار دارد. این ژن دارای سه آلل است که با بررسی‌های بیشتر مشخص شد آلل APOE*۴ با بیماری آلزایمر ارتباط دارد. البته وجود این آلل بصورت هموزیگوت یا هتروزیگوت در یک فرد، حتماً با بروز آلزایمر همراه نیست و این آلل فقط شانس ابتلاء فرد به آلزایمر را افزایش می‌دهد. این آلل بعنوان یک فاکتور خطر، برای آلزایمر بحساب می‌آید؛ و عوامل دیگری مانند عوامل محیطی و فیزیولوژیکی علاوه بر آلل APOE*۴، برای بروز آلزایمر لازم است (مولتی فاکتوریال).

علاوه بر این آلل، آلل هایی از ژنهای A2M (که بر روی کروموزوم۱۲ در ناحیه 12p13.۳ قرار دارد) و LRP1 که بر روی کروموزوم ۱۲ در ناحیه 12q13-۱۴ قرار دارد) بعنوان فاکتورهای خطر بیماری آلزایمر بحساب می‌آیند. این دو ژن به ترتیب پروتئین‌های آلفا-۲-ماکروگلوبولین (A2M) و پروتئین وابسته به رسپتور LDL1، (LRP1) را کد می‌کنند. LRP1 به A2M، APP وAPOE متصل می شود و تجزیه APP را تسهیل می‌کند. در صورت جهش در این دو پروتئین، عمل تجزیه APP بخوبی صورت نمی‌گیرد ودر اثر بهم خوردن تعادل، میزان پروتئین های آمیلوئیدوژن، افزایش می‌یابد.

 

ادامه مطلب...

اصول ژنتیک پزشکی امری

دسته ها: وبلاگ

دیدگاه خود را بنویسید

دیدگاه پس از تائید مدیریت منتشر می شود.